人體對高滲的耐受性
       人體局部性和系統性的高滲可能導致嚴重的副反應。組織和細胞滲透壓的改變可能被機體認為是危險信號，進而激活樹突細胞，同時刺激免疫/炎癥反應。嬰兒的胃腸道中的高滲可能導致壞死性小腸結腸炎。心肺復蘇過程中，血漿滲透壓＞350 mOsm/kg將顯著增加死亡率。在各種副反應中，最為常見的是，通過各種給藥途徑注射高滲溶液時的局部不耐受性。局部的耐受性可以通過感覺/疼痛的等級進行測定。以下章節將會討論感覺/疼痛的原因——疼痛感受器，以及在通過主要的注射途徑給藥時（即肌肉/皮下，靜脈和血管內注射），注射高滲溶液時引發不耐受的各種實例。
 
（1）疼痛感受器
 
       眾所周知，疼痛感受器的作用是感覺不同事件，包括注射引發的疼痛。外周的疼痛感覺是通過特殊的傳入神經（感覺纖維）介導的，其被稱為傷害感受器。傷害感受器從功能上可以分為兩大類——響應化學物質的多覺感受器以及響應物理和熱刺激的機械熱感受器。因此，傷害感受器的敏感性不僅僅取決于化學物質的類型，也取決于注射位置、注射速率和注射體積。高滲（低滲）流體可以從細胞中吸收水分（驅使水分進入細胞），同時激活壓縮（拉伸）感受通路，從而導致疼痛。瞬時電位感受器A1通路可以通過機械感受激活。此外，受傷的組織/細胞可以釋放ATP，其可以作為一種潛在的激活劑，以激活傷害感受器。當創傷造成維管聯結消失或減小時，組織的酸度增加。因此，注射酸溶液可以模擬受傷的環境，引發疼痛。一般而言，Na+流有利于信號產生，而K+流抑制信號產生。
 
        某些藥物能夠有效地激活疼痛感受器，進而引起注射誘發的疼痛，例如青霉素、頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。但是，并沒有文獻顯示特定的化學組分或性質與這種注射引發的疼痛相關。對于刺激性藥物，減少注射部位的游離藥物濃度是有用的。例如給病人靜脈注射丙泊酚時，采用10%的脂肪乳稀釋（可能減小游離藥物的濃度）相比于采用5%的葡萄糖溶液稀釋更能減小疼痛。
 
        這三種主要的注射途徑——肌肉、皮下和靜脈之中，肌肉注射與在注射部分引起疼痛更為相關，這可能是由于肌肉組織中的神經比皮下組織更多。對兒童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血桿菌疫苗的比較結果清楚地證明了這一點。顯然，即使是對于刺激性藥物，靜脈注射可能引發更為輕微的疼痛。例如，丙泊酚引發的疼痛與濃度相關，靜脈注射丙泊酚后，8個成人中只有6個產生了疼痛，疼痛視覺模擬評分為60%（范圍為20%~92%）,而皮下注射的8個成人全部發生了疼痛，疼痛視覺模擬評分為89%（范圍為66~100%）

（2）皮內/皮下/肌肉注射
 
        對皮內/皮下/肌肉注射高滲溶液的一般觀察結果表明，其會引發局部刺激/疼痛，也會引發牽涉性疼痛。皮內注射高滲溶液（300mM和600mM NaCl）會引發疼痛，并且疼痛程度與溶液滲透壓成比例。采用視覺模擬量表對肌肉疼痛進行評估，可以發現對人體肌肉注射0.5ml等滲的氯化鈉溶液會產生輕微的疼痛，但是肌肉注射高滲溶液（5%生理鹽水）會引起更為顯著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、顳部、咬肌、肱撓肌部位，肌肉注射高滲溶液和等滲溶液，可以得到類似的結果。實際上，肌肉注射高滲溶液總是會引起疼痛，因而在人體研究中被廣泛用于建立疼痛模型。
        正如動物研究的結果，人體的耐受性受注射體積的影響。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理鹽水，相對于注射0.1ml時，會引起更多局部疼痛和牽涉性疼痛。高滲引發的疼痛的敏感性顯然隨注射位置和組織類型的不同而不同。
 
（3）靜脈注射
 
       靜脈注射高滲溶液對內皮細胞和血細胞有直接影響。高滲溶液會引起這些細胞的脫水和收縮，但是低滲溶液會引起細胞吸水，導致細胞破裂和溶血。溶血相關的癥狀可以是惡心、嘔吐、頭痛和血壓過低等，也可能致命。
        正如在動物試驗中觀察到的結果那樣，靜脈注射高滲溶液的一般副作用是血管損傷率（靜脈炎）增加。但是，在人體中，注射引起的靜脈炎并不是總會出現。靜脈炎的顯著增長可能只是在相應的高滲情況下才會出現，并且靜脈炎發生率并不會隨滲透壓的進一步增加而改變。例如，在病人外周注射滲透壓為260~314mOsm/L和712mOsm/L的腸外營養溶液時，靜脈炎累積率（注射部位）相似（26% vs. 22%）。當腸外營養溶液的滲透壓增加至802mOsm/L，靜脈炎累積率增加至48%，當腸外營養溶液的滲透壓進一步增加到920mOsm/L時，靜脈炎累積率維持在類似的水平（44%）。在另一項不同的研究中，外周輸注不同滲透壓水平的腸外營養溶液（90、829、842、860和1044mOsm/L），靜脈炎累積率與滲透壓并沒有很好的相關性。進一步將外周注射的腸外營養溶液的滲透壓從1200mOsm/L增加至1700mOsm/L，沒能改變病人血栓性靜脈炎發作。似乎當滲透壓達到某一水平后，靜脈炎累積率達到平臺期。
        一般而言，注射滲透壓小于600mOsm/kg的溶液，靜脈炎的風險是低等到中等，注射任何高于600mOsm/kg的溶液，風險升至更高等。另外一項研究也支持這個結論。一些人在靜脈注射氨基酸溶液后，靜脈炎顯著增加。但是當溶液滲透壓超過600mOsm/L時，所有人的靜脈炎顯著增加。
       由于血管中存在傷害感受器，靜脈注射高滲溶液仍然會感覺到疼痛。與靜脈注射等滲造影劑（290mOsmol/kg）相比，靜脈注射高滲的造影劑（796mOsm/kg），會明顯引起病人更多不適和灼熱感。對七個正常人靜脈注射滲透壓在0~6Osmol/kg范圍的生理鹽水或葡萄糖溶液，觀察注射期間和注射后的疼痛強度和時間。研究者發現，靜脈注射中的疼痛在1.0Osmol/kg時出現，并且隨生理鹽水和葡萄糖溶液的滲透壓濃度增加而增加。
        正如在動物試驗中觀察到的結果一樣，在人體中，高滲引發的靜脈炎和疼痛也取決于注射的持續時間和速率。例如，研究發現，靜脈炎發生率與滲透率具有很好的相關性，而并非與滲透壓存在很好的相關性。滲透率的定義是每小時注射的毫滲透摩爾數量。類似的，在對正常人進行靜脈注射時，隨著溶液的滲透壓增加，滲透壓達到1.0Osmol/kg時，注射過程中會出現疼痛，但是更快的注射速率下，疼痛在3.0Osmol/kg時才會出現。

（4）動脈內/血管內注射
       
        在歷史上，高滲造影劑曾被用于血管內注射，因為其可以顯著地節約總體花費（相對于低滲造影劑）。但是，高滲造影劑在血管內的應用，不僅僅與超敏反應相關（例如，蕁麻疹和血管性水腫，以及潛在的呼吸和心血管疾病反應），也會在注射時引發嚴重的疼痛。在一項研究中，通過血管內注射氯化鈉或葡萄糖溶液來確定滲透壓臨界值。正如預期的那樣，通過臂動脈注射5ml生理鹽水，沒有病人感覺到疼痛，注射5ml的5%葡萄糖溶液，僅僅有1.6%的病人感覺到輕微的疼痛。注射10%的葡萄糖溶液后，8.5%的病人感覺到輕度到中等的疼痛。葡萄糖濃度增加，更多病人感到疼痛，疼痛感也越強。這些結果表明，疼痛感的閾值是大約600mOsm/kg，非離子型的葡萄糖可能會比離子溶液引起更多疼痛。
 
表1. 高滲造成的影響、產品的推薦滲透壓上限以及減小高滲引起疼痛的策

	體外細胞系統	皮內/皮下/肌肉給藥	靜脈/血管內/動脈
影響	-減小細胞體積 -改變基因/蛋白表達/糖基化 -抑制細胞生長/促進細胞死亡	-增加給藥位置的刺激/疼痛 -增加組織滲透性 -可能造成組織傷害	-增加給藥位置的刺激/疼痛 -靜脈炎、青腫、血腫和水泡的發生頻率增加
推薦的產品滲透壓	-滲透壓最好處于300±30mOsm/kg -對于試驗結果有利的任何更為合適的滲透壓	-理想滲透壓為300±30mOsm/kg -最好＜600mOsm/kg	-理想滲透壓為300±30mOsm/kg -小容量注射液最好＜1000mOs/kg，大容量注射液最好＜500mOs/kg
減小疼痛的策略	不適用	-避免極端的pH/高濃度緩沖鹽 -選擇疼痛更輕的給藥途徑 -減小給藥體積 -使用麻醉劑	-避免極端的pH/高濃度緩沖鹽 -減小輸注體積 -增加輸注速率 -使用麻醉劑

（1）高滲的耐受性
 
       高滲會引發局部不適、刺激、灼熱和疼痛感。其他一些副作用包括，基因和蛋白的表達、細胞生長和死亡的速率、脫髓鞘、靜脈炎、免疫和炎癥反應以及患病狀態。這些副作用取決于高滲的程度。
       不同給藥途徑的疼痛感的程度似乎是按照以下順序：肌肉注射>皮下注射>靜脈注射或血管內注射。這可能是由于不同組織或區域的傷害感受器的分布不同。因此，在設計高滲透壓的產品時，需要考慮給藥途徑。
       高滲引發的無法耐受/疼痛受到許多其他因素的影響。例如，不同年齡段、不同性別會有不同的反應或疼痛反應。極端的溶液pH（＜4或＞11）在靜脈注射時顯然會引起疼痛。將皮下注射的溶液體積從0.5ml增加到1.0ml，疼痛顯著增加。因此，在設計高滲透壓的藥物產品時，需要考慮這些因素。
 
（2）滲透壓的推薦上限
 
        根據相關的文獻結果，顯然最為理想的滲透壓應當控制在300±30mOsm/kg。另一方面，出于各種原因，一定數量制劑輔料必須加入到藥物產品中。這會不可避免地導致藥物產品的滲透壓過高。用于肌肉和皮下注射的藥物，滲透壓的一般需要控制在600mOsm/kg以下。對于這一個推薦的上限值的關鍵判斷依據是：（1）相比于注射等滲溶液，皮內注射滲透壓約為600mOsm/kg的氯化鈉溶液會引發顯著的疼痛，還會顯著增加局部的血液流速；（2）在動物體內皮下注射0.4ml的等滲透氯化鈉溶液或滲透壓為600mOsm/kg的氯化鈉溶液在組織損害方面沒有呈現任何顯著的不同。
       對于用于靜脈注射或血管內注射的注射劑，若是用于成人的小容量注射液（≤100ml），那么推薦的滲透壓上限通常應當控制在1000mOsm/kg以下。這一推薦的關鍵依據是：（1）血液的滲透壓最大可增加到大約320mOsm/kg，這個是在正常的波動范圍內；（2）在外周注射腸外營養溶液之后，滲透壓增加至712mOsm/L，病人的靜脈炎累計率（注射位置）沒有發生變化；（3）盡管注射滲透壓為760mOsm/kg的高滲造影劑時，病人會有更多的不適感和和灼熱感，但是病人在靜脈注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化鈉溶液溶液時，才會感覺到疼痛。對于大容量注射劑（＞100ml），推薦的滲透壓上限應當低于500mOsm/kg。這一更低的限度，有利于高滲液體輸注的潛在系統性副作用最小化。同時，這也符合注射護理協會對于通過頭靜脈和基底靜脈（上臂中）注射給藥的相關推薦內容，這可以防止血管損傷。
 
（3）減小高滲引發的疼痛
 
         在許多情況下，高滲藥物處方的滲透壓可能必須高于1000mOsm/kg。對于這些情況，可以考慮以下策略，以減小高滲引發的疼痛。
 
（a）優化處方條件
 
        即使是靜脈注射的制劑，處方的pH應當控制在4~11。同時，按照注射護理協會的建議，pH的優選范圍是5~9。在外周靜脈注射滲透壓為929mOsm/kg的中性腸外營養溶液比注射滲透壓為727mOsm/kg的酸性（pH 4.9）溶液顯示出更好的耐受性。
緩沖鹽的濃度應當最小化，以避免緩沖鹽或酸/堿引發的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等滲生理鹽水溶液，溶液中含有50mM磷酸鹽（pH 7）時相比于含有10mM磷酸鹽時，會引發更多不適。在皮下注射含有枸櫞酸的重組人紅細胞生產素時，會觀察到類似的局部疼痛。
 
（b）改變給藥途徑
 
         正如上文中討論的那樣，不同注射途徑的疼痛感是不同的。如果藥物產品沒有安全/有效性的問題，可以選擇疼痛感更不敏感的給藥途徑，以使注射產生的疼痛最小化。
 
（c）注射體積最小化
 
         正如上文中討論的那樣，注射體積越小，耐受性越好。強烈推薦皮下/肌肉注射的體積小于1.0ml，更優化的選擇是小于0.5ml。
 
（d）使用麻醉劑
 
         當肌肉注射高滲溶液（＞1000mOsm/kg）時，使用麻醉劑能夠有效減小肌肉疼痛。這可以通過在注射劑產品中加入麻醉劑來實現，也可以在高滲藥物注射前或分開注射麻醉劑來實現。